Farmaci intelligenti per la salute metabolica

La nuova frontiera della salute metabolica: farmaci a targeting tissutale.

Nuovi trattamenti basati su molecole biologiche come l’RNA offrono agli scienziati un controllo senza precedenti su come funzionano le cellule. Ma consegnare quei farmaci ai tessuti giusti rimane uno dei maggiori ostacoli alla trasformazione di queste molecole promettenti ma fragili in potenti nuovi trattamenti.

Ora Gensaic, fondata da Lavi Erisson MBA ’19; Uyanga Tsedev SM ’15, PhD ’21; e Jonathan Hsu PhD ’22, sta costruendo un motore di scoperta basato sull’intelligenza artificiale per sviluppare navette proteiche in grado di consegnare molecole terapeutiche come l’RNA a specifici tessuti e cellule del corpo. L’azienda sta utilizzando la sua piattaforma per creare trattamenti avanzati per malattie metaboliche e altre condizioni. Sta inoltre sviluppando terapie in collaborazione con Novo Nordisk ed esplorando ulteriori partnership per ampliare la velocità e la portata del suo impatto.

I fondatori ritengono che la loro tecnologia di delivery - combinata con terapie avanzate che controllano con precisione l’espressione genica, come l’interferenza dell’RNA (RNAi) e il piccolo RNA attivante (saRNA) - consentirà nuovi modi di migliorare la salute e trattare le malattie.

«Penso che lo spazio terapeutico in generale esploderà con le possibilità che il nostro approccio apre», afferma il dottor Lavi Erisson (1). «L’RNA è diventato una commodity di grado clinico che sappiamo essere sicura. È facile da sintetizzare e ha una specificità e una reversibilità senza pari. Prendendo tutto ciò e combinandolo con il nostro targeting e il nostro delivery, possiamo cambiare il panorama terapeutico».

Bere da un idrante

Erisson ha lavorato allo sviluppo di farmaci presso la grande azienda farmaceutica Teva Pharmaceuticals prima di arrivare al MIT per il suo Sloan Fellows MBA nel 2018.

«Sono venuto al MIT in gran parte perché cercavo di ampliare i confini di come applico il pensiero critico», afferma Erisson. «A quel punto della mia carriera avevo portato circa dieci programmi farmacologici allo sviluppo clinico, con prodotti ora sul mercato. Ma ciò che non avevo erano gli strumenti intellettuali e quantitativi per analizzare la strategia finanziaria e altre discipline che non sono puramente scientifiche».

Erisson ha incontrato Hsu e Tsedev, allora studenti di dottorato al MIT, in una classe tenuta dai professori Harvey Lodish e Andrew Lo. Il gruppo ha iniziato a tenere riunioni settimanali per discutere delle loro ricerche e della possibilità di avviare un’impresa.

Dopo aver completato il suo programma MBA nel 2019, Erisson è diventato chief medical and business officer presso Iterative Health, uno spin‑off del MIT che utilizza l’intelligenza artificiale per migliorare lo screening del cancro del colon-retto e delle malattie infiammatorie intestinali, e che ad oggi ha raccolto oltre 200 milioni di dollari. Lì, Erisson ha condotto uno studio su 1.400 pazienti e ha guidato lo sviluppo e l’approvazione del prodotto software dell’azienda.

Durante quel periodo, i futuri fondatori hanno continuato a incontrarsi a casa di Erisson per discutere di linee di ricerca promettenti, tra cui il lavoro di Tsedev nel laboratorio di Angela Belcher, James Mason Crafts Professor of Biological Engineering al MIT. La ricerca di Tsedev riguardava l’uso di batteriofagi, particelle proteiche a rapida replicazione, per consegnare trattamenti in aree difficili da raggiungere con i farmaci, come il cervello.

Quando Hsu e Tsedev si avvicinavano al completamento dei loro dottorati, il team ha deciso di commercializzare la tecnologia, fondando Gensaic alla fine del 2021. L’approccio di Gensaic utilizza un metodo chiamato evoluzione diretta non guidata per trovare l’impalcatura proteica migliore per raggiungere i tessuti bersaglio nel corpo.

«L’evoluzione diretta significa avere molte diverse specie di proteine che competono tra loro per una certa funzione», afferma Erisson. «Le proteine competono per la capacità di raggiungere la cellula giusta, e noi siamo poi in grado di osservare il codice genetico della proteina che ha “vinto” quella competizione. Quando ripetiamo quel processo più volte, troviamo proteine estremamente adattabili che possono ottenere la funzione che stiamo cercando».

Inizialmente, i fondatori si sono concentrati sullo sviluppo di impalcature proteiche per consegnare terapie geniche. Da allora, Gensaic ha cambiato direzione per concentrarsi sulla consegna di molecole come siRNA e RNAi, che sono state difficili da veicolare al di fuori del fegato.

Oggi Gensaic ha analizzato più di 500 miliardi di proteine diverse utilizzando un processo chiamato phage display e evoluzione diretta. Chiama la sua piattaforma FORGE, acronimo di Functional Optimization by Recursive Genetic Evolution.

Il dottor Erisson afferma che i veicoli di consegna di Gensaic possono anche trasportare più molecole di RNA nelle cellule contemporaneamente, offrendo ai medici un insieme nuovo e potente di strumenti per trattare e prevenire le malattie.

«Oggi FORGE è costruito attorno all’idea di medicinali multifunzionali», dice Erisson. «Ci stiamo muovendo verso un futuro in cui possiamo estrarre molteplici meccanismi terapeutici da una singola molecola. Possiamo combinare proteine con selettività per più tessuti e più molecole di siRNA o altre modalità terapeutiche, e influenzare la biologia dei sistemi di malattie complesse con una singola molecola».

Un “universo di opportunità”

I fondatori ritengono che il loro approccio consentirà nuovi modi di migliorare la salute, consegnando terapie avanzate direttamente in nuove aree del corpo. La consegna precisa dei farmaci in qualsiasi parte dell’organismo potrebbe non solo sbloccare nuovi bersagli terapeutici, ma anche aumentare l’efficacia dei trattamenti esistenti e ridurre gli effetti collaterali.

«Abbiamo scoperto che possiamo raggiungere il cervello e possiamo arrivare a tessuti specifici come quello scheletrico e quello adiposo», afferma Erisson. «Siamo l’unica azienda, per quanto ne sappia, che dispone di un meccanismo di consegna basato su proteine in grado di raggiungere il tessuto adiposo».

La consegna di farmaci nelle cellule adipose e muscolari potrebbe essere utilizzata per aiutare le persone a perdere peso, mantenere la massa muscolare e prevenire condizioni come la steatosi epatica o l’osteoporosi.

Erisson afferma che la combinazione di terapie a base di RNA è un altro elemento distintivo di Gensaic.

«L’idea dei medicinali multiplexati sta appena emergendo», spiega Erisson. «Non esistono farmaci clinicamente approvati che utilizzino siRNA a doppio bersaglio, soprattutto quelli con targeting su più tessuti. Noi ci concentriamo su indicazioni metaboliche che hanno due bersagli allo stesso tempo e possono agire su tessuti unici o combinazioni di tessuti».

La collaborazione di Gensaic con Novo Nordisk, annunciata lo scorso anno, è rivolta alle malattie cardiometaboliche e prevede fino a 354 milioni di dollari in pagamenti iniziali e al raggiungimento di traguardi per ciascun bersaglio terapeutico.

«Sappiamo già di poter consegnare molteplici tipi di payload, e Novo Nordisk non è limitata al siRNA, quindi possiamo affrontare malattie in modi che non sono disponibili per altre aziende. Siamo troppo piccoli per cercare di abbracciare da soli questo universo di opportunità, ma il potenziale di questa piattaforma è incredibilmente vasto. I pazienti meritano farmaci più sicuri e risultati migliori rispetto a ciò che è disponibile oggi», conclude il dottor Erisson.

Riferimenti:

(1) Lavi Erisson

Descrizione foto: Fondata da tre ex studenti del MIT, Gensaic sta costruendo un motore di scoperta basato sull’intelligenza artificiale per sviluppare navette proteiche in grado di fornire molecole terapeutiche come l’RNA a specifici tessuti e cellule del corpo. - Credit: MIT News; figures courtesy of Gensaic.

Autore traduzione riassuntiva e adattamento linguistico: Edoardo Capuano / Articolo originale: Designing the future of metabolic health through tissue-selective drug delivery